Caractéristiques de la maladie dénommée Covid-19
L’appellation « Covid-19 » donnée au début de 2019 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) veut dire « COronaVIrus Disease-19« , le 19 final faisant référence au chiffre de l’année.
L’une des caractéristiques majeures de cette maladie est celle de l’ignorance humaine, en ce sens que, jusqu’au début de 2020, la médecine ne connaissait à peu près rien d’elle. A la fin du premier semestre de 2020, on en sait un peu plus, en particulier sur l’agent pathogène appartenant à la « famille » des coronavirus à laquelle appartiennent notamment les virus du rhume. Cette parenté a fait croire au tout début que la maladie était inoffensive, mais on a vite constaté que l’infection pouvait dégénérer en une pneumonie extrêmement dangereuse, induisant des inflammations plus ravageuses que le virus lui-même.
La double nature virale et inflammatoire du Covid-19 (au masculin au sens de virus) ou de la Covid-19 (au féminin au sens de maladie) est ce qui pose les problèmes de traitement médical les plus cruciaux. Il est en effet désormais connu que la maladie peut avoir deux phases, la première bénigne et souvent dépourvue de symptômes, alors que la seconde devient quelquefois mortelle.
S’agissant du traitement, notamment par (hydroxy)chloroquine, il semble que celui-ci doit être administré à doses modérées non toxiques au stade précoce pour être efficace. Or la médecine des pays les plus « avancés » a eu tendance à se concentrer jusqu’ici sur les cas les plus graves, devenant souvent irrémédiables, relevant d’une médecine lourde de réanimation avec administration de curare et intubation qui risquent d’ajouter des séquelles à celles de la maladie proprement dite.
Les prémisses de la polémique
La polémique, qui a largement débordé du cadre de la médecine proprement dite, est née de la conviction exprimée haut et fort par le professeur Didier Raoult, épidémiologiste renommé, qui a testé dans son centre de Marseille (IHU Méditerranée Infection) les patients infectés par le nouveau coronavirus (Covid-19) et les a traités avec de l’hydroxychloroquine, médicament bon marché dérivé de la chloroquine, un antipaludique, auquel est associée l’azithromicine, un antibiotique aux propriétés antivirales efficace contre des maladies auto-immunes telles que le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. L’hydroxychloroquine commercialisée sous le nom de Plaquénil en France fait partie des nombreux traitements envisagés depuis le début de l’épidémie de coronavirus, testés y compris en Chine d’où est partie l’épidémie. En mars 2020, en France, des textes réglementaires ont été publiés pour encadrer l’utilisation de ce médicament qui pouvait être prescrit « sous la responsabilité d’un médecin aux patients atteints de Covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que, pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile. » Depuis lors, outre les divers essais cliniques chargés d’en évaluer l’efficacité, l’hydroxychloroquine pouvait être prescrite à titre dérogatoire à l’hôpital et uniquement pour les patients gravement atteints, sur décision collégiale des médecins.
La question a pris un caractère mondial notamment parce qu’à un moment de l’épidémie le président des Etats-Unis, Donald Trump, a révélé publiquement qu’il prenait de la chloroquine à titre préventif en accord avec son médecin, et parce que le président du Brésil a fait de ce médicament son cheval de bataille contre le Covid-19.
L’article de la revue The Lancet du 22 mai 2020
La célèbre revue médicale The Lancet de Londres a publié le 22 mai 2020, sous la signature de Mandeep R. Mehra (professeur de cardiologie à la Harvard Medical School) avec Sapan S Desai (fondateur de la société qui a fourni les données), Frank Ruschitzka (professeur de cardiologie lui aussi, mais à l’hôpital universitaire de Zurich) et Amit N Patel (université de l’Utah) un article attirant l’attention sur les effets cardiaques négatifs de l’hydroxychloroquine dans le traitement du covid-19. Cette vaste étude rétrospective, embrassant divers résultats antérieurs obtenus en milieu hospitalier et portant au total sur 96 032 patients hospitalisés entre décembre 2019 et avril 2020 dans 671 hôpitaux, se termine par une « discussion » qui conclut ainsi :« In summary, this multinational, observational, real-world study of patients with COVID-19 requiring hospitalisation found that the use of a regimen containing hydroxychloroquine or chloroquine (with or without a macrolide [antibiotique]) was associated with no evidence of benefit, but instead was associated with an increase in the risk of ventricular arrhythmias and a greater hazard for in-hospital death with COVID-19. These findings suggest that these drug regimens should not be used outside of clinical trials and urgent confirmation from randomised clinical trials is needed. » Les auteurs terminent donc leur article en appelant à une confirmation grâce à des essais cliniques « randomisés » (fondés sur des cas pris au hasard pour une comparaison objective entre une population traitée et une population témoin non traitée).
Les réactions de l’OMS et des autorités médicales françaises
Sans attendre la confirmation susceptible d’être donnée par des essais randomisés, l’Organisation mondiale de la Santé a annoncé le 25 mai qu’elle suspendait temporairement ses essais cliniques sur les effets de l’hydroxychloroquine pour lutter contre le coronavirus, en particulier son essai international appelé « Solidarity ». Les responsables de l’essai français « Discovery » à vocation européenne conduit par l’Inserm ont fait de même, mais non l’essai britannique « Recovery ». La même décision de suspension vise aussi les essais entrepris en France pour tester l’intérêt d’antiviraux tels que le remdesivir, proposé par la firme américaine Gilead, pour lequel l’OMS avait d’abord pris parti, et tels que la combinaison lopinavir-ritonavir connue en France sous le nom de Kaletra.
Le décret français autorisant l’hydroxychloroquine pour traiter le Covid-19 a aussitôt été abrogé, le mercredi 27 mai. La substance n’est donc plus autorisée dans le cadre du traitement du coronavirus en France. Cette décision va dans le sens des avis donnés en début de semaine par le Haut Conseil de la Santé publique (HCSP) et l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), après la parution de l’étude publiée dans le Lancet (voir plus haut). Mardi 26 mai, le HCSP, saisi par le ministre de la Santé Olivier Véran, avait recommandé de « ne pas utiliser l’hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19 » hors essais cliniques, que ce soit seule ou associée à un antibiotique. Dans son avis, le HCSP a passé en revue plusieurs études pour les rejeter, en particulier celles qui ont été conduites par le professeur Raoult et ses collabarateurs, au motif qu’elles ne comprenaient pas de comparaison avec un groupe témoin, ou à cause de la petite taille de l’échantillon. Parmi les études examinées, le HCSP a relativement épargné celle du Lancet en concluant que « malgré l’absence de randomisation, cette étude observationnelle comparative portant sur de grands nombres de patients homogènes par rapport au début des symptômes, traités pour Covid-19 confirmé, et correctement menée, n’a montré aucun bénéfice mais suggère au contraire un « surrisque » cardiaque et une surmortalité intra-hospitalière ». L’ANSM a annoncé en parallèle mardi avoir « lancé » la procédure de suspension « par précaution » des essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine chez les patients atteints de Covid-19. Rappelons que le médicament était déjà interdit en ville pour traiter le covid-19. Le décret paru au JO « tire les conclusions de l’avis du Haut conseil de la santé publique », lui-même saisi par le ministre de la Santé Olivier Véran, explique le ministère, en soulignant qu’antérieurement « la France a été marquée par des drames sanitaires liés au mésusage de certains médicaments ».
Les critiques contre l’article du Lancet qui a entraîné les positions prises par l’OMS et par la France
Plus de 100 médecins et scientifiques ont signé une lettre ouverte pour critiquer l’étude parue le 22 mai dans The Lancet, qui a suggéré l’inefficacité ou même la nocivité de l’hydroxychloroquine tout en demandant une poursuite des recherches en vue d’une étude « randomisée ». On vient de voir que cette parution a conduit la France à interdire ce médicament pour le traitement du Covid-19, non seulement en ville mais à l’hôpital. La lettre ouverte, signée notamment par deux médecins exerçant en France (le professeur Annane Djilalli, de l’UFR des Sciences de la Santé Simone Veil, et le professeur Philippe Parola, collaborateur et collègue de Didier Raoult à l’IHU Marseille), critique notamment l’absence d’indication sur la sévérité de la maladie des patients étudiés et sur les doses utilisées (l’étude du Lancet risque de reposer sur des données hospitalières prises à un stade relativement avancé caractérisé par de très fortes réactions immunitaires difficilement maîtrisables). La lettre ouverte critique aussi l’absence de précisions sur les hôpitaux pris en compte dans l’étude et sur les doses de chloroquine ou d’hydroxychloroquine. Les signataires estiment en particulier qu’une erreur avérée en Australie, où un hôpital a été comptabilisé à tort alors qu’il est situé en Asie, conduit à « la nécessité d’une nouvelle vérification de toutes les données ». Le Dr Sapan Desai, l’un des signataires de l’étude du Lancet, par ailleurs fondateur de « Surgisphere », la société dont sont issues les données, a indiqué dans un communiqué que « cet hôpital [comptabilisé dans un premier temps en Australie] aurait dû être mieux attribué à la catégorie Asie continentale ». Plusieurs médecins ou administrations australiennes ont indiqué au journal britannique The Guardian qu’ils continuent à s’interroger sur la concordance entre le nombre de patients recensés dans l’étude et le nombre pris en charge dans leurs propres services hospitaliers. « Nous avons demandé des éclaircissements aux auteurs, nous savons qu’ils enquêtent de toute urgence et nous attendons leur réponse », a indiqué au Guardian un responsable du Lancet.
Dans une expression of concern publiée en ligne le 2 juin 2020, le Lancet reconnaît des inquiétudes majeures concernant les données publiées par MM. Mehra et Depai : « Serious scientific questions have been brought to our attention ». La démarche est la même du côté du New England Journal of medecine. Le Lancet a annoncé le 4 juin 2020 le retrait de son étude, retrait demandé par les auteurs à l’exception de Sapan S Desai dont la société Surgisphère a fourni les données contestées. Le bien fondé du jugement sévère prononcé par le professeur Raoult dès la parution (une étude « foireuse ») est donc confirmé.
En revanche, l’efficacité de l’hydroxychloroquine in vivo contre le virus n’est toujours pas prouvée selon les critères habituels d’une étude « randomisée » procédant par comparaison au hasard entre un groupe de patients traités et un groupe comparable de patients non traités. Quand on demande au professeur Raoult pourquoi il n’a pas mené lui-même une telle étude, il répond que, notamment dans le contexte de cette épidémie, il ne juge pas éthique, à supposer que ce fût possible, d’expérimenter en constituant un groupe contrôle comparable de patients livrés sans traitement à la maladie.
A partir de mai-juin 2020 en Europe, les études en cours se sont arrêtées les uns après les autres, par impuissance à tirer des conclusions sur l’efficacité jugée selon les normes des essais « randomisés ». L’un des principaux aspects mis en avant pour justifier ces arrêts a été, vu notamment le recul de la maladie, la difficulté de recruter suffisamment de malades pouvant participer aux études.
Dominique Thiébaut Lemaire